EXCELSIOR登录招贤纳士联系我们English


MERIT中国医学副总监Lin Chengyu博士与肿瘤医学事务及创新副总监Gene Kim药学博士,共同解读实体瘤CAR-T早期研究进展。


CAR-T疗法简介

美国国家癌症研究所将CAR-T细胞疗法定义为:在实验室改造患者自身T细胞使其靶向攻击癌细胞的治疗方法。该疗法首先从患者外周血中分离T细胞,随后在体外导入能特异性结合肿瘤细胞表面蛋白的特殊受体基因——嵌合抗原受体(CAR)。经扩增培养的CAR-T细胞通过静脉回输至患者体内。MERIT中国医学副总监Lin Chengyu博士与肿瘤医学事务及创新副总监Gene Kim药学博士,共同解读实体瘤CAR-T早期研究进展。

与传统小分子药物及抗体相比,CAR-T疗法虽成本高昂,但具备单次输注的优势,无需每周或每日持续给药。由于其细胞治疗的特性,CAR-T疗法需要对每位患者分别进行细胞采集、制备及回输,这给生物制药企业在生产流程、质控及生产周期等方面带来了挑战。目前,已有多个CAR-T产品在全球多个地区获批用于特定血液肿瘤的治疗,同时逾千项临床试验正探索其在不同实体瘤中的应用1


FDA动态与CAR-T疗法新闻

202411月初,FDA批准Autolus公司的CAR-T疗法 obecabtagene autoleucelAucatzyl)用于治疗复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。该疗法为靶向CD19的自体基因修饰T细胞免疫疗法。尽管GileadTecartusNovartisKymriah也同样获批用于ALL,但Aucatzyl是目前唯一无需执行FDA风险评估与减灾策略(REMS)的CAR-T产品,因此具备一定的差异化优势2

202410月,FDA解除对CARsgen美国三项CAR-T临床试验(zevor-celsatri-celCT071)的临床暂停令,此前这些试验因FDA在生产设置检查中发现CMC(化学、生产和质量控制)问题被叫停3。同年夏季,FDA亦解除对Gilead 一项CAR-T临床试验的暂停,该试验曾因一名患者死亡事件的中止,FDA在批准修订后的方案并同一扩大桥接治疗范围后,允许试验恢复进行4


逻辑门控型CAR-T疗法

由于缺乏肿瘤特异性靶点,实体瘤CAR-T在应用中容易无法区分癌细胞与正常细胞,导致相关毒性。新型疗法A2B530采用逻辑门控策略:通过同时引入结合HLA-A*02的阻断受体避免对正常细胞的攻击,同时靶向肿瘤细胞表面的癌胚抗原(CEA)。

EVEREST-1研究(NCT05736731)为一项I/II期临床试验,旨在评估A2B530CEA阳性肿瘤患者中的安全性及有效性。患者通过BASECAMP-1研究(NCT04981119)进行预筛,以确认存在HLA杂合性缺失(LOH),符合条件的受试者接受白细胞分离术,随后制备T细胞用于本研究。试验主要目标为确定II期推荐剂量(RP2D)并评估总缓解率。截至2024129日,共有8例患者入组并接受A2B530输注,剂量递增阶段仍在进行中5


装甲型CAR-T疗法在实体瘤中的应用

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3GPC3)在肝细胞癌(HCC)等多种癌症中高表达。TAK-102是一种靶向GPC3的增强型(装甲型)CAR-T疗法,通过共表达IL-7CCL19以提升CAR-T细胞的持久性,并克服肿瘤免疫抑制微环境。

这项I期剂量递增研究入组了标准治疗失败的GPC3阳性实体瘤患者。在清淋化疗后,受试者接受三个剂量水平的TAK-102输注,主要评估安全性、剂量限制毒性(DLT)、II期推荐剂量及抗肿瘤活性。共有11例患者接受治疗,其中5例达到疾病稳定,最大肿瘤缩缩率为26.4%。未观察到DLT或神经毒性,6例出现可控的细胞因子释放综合征(CRS... 在经多线治疗的晚期HCC患者中,TAK-102显示出可控的安全性及早期抗肿瘤活性6


CAR-T疗法在HCC中的进展

另一款靶向GPC3CAR-T细胞疗法C-CAR031同样用于晚期HCC的治疗。这项首次人体、开放标签的临床试验采用剂量递增设计...截至202415日,共有24例患者在四个剂量水平接受了C-CAR031治疗...90.9%的患者出现肿瘤缩小,疾病控制率达90.9%,客观缓解率为50%...7


CAR-T疗法在胶质母细胞瘤(GBM)的应用进展

尽管肿瘤异质性与免疫抑制微环境给CAR-T疗法在实体瘤的应用带来挑战,GBMCAR-T治疗在I期研究中依然展现出初步的积极信号。


CARv3-TEAM-E T细胞疗法

...该疗法通过靶向EGFRvIII并分泌抗野生型EGFR的抗体,实现双重打击...共入组3例患者...输注后即观察到影像学缓解,其中1例表现出持续的肿瘤消退...8


双靶点CART-EGFR-IL13Rα2疗法

...6例复发GBM患者接受了靶向EGFR/IL13Rα2的双价CAR-T治疗...所有患者均体现出肿瘤强化范围及体积的缩小...在脑脊液中检测到高水平的CAR-T细胞及细胞因子释放...9


结论

CAR-T细胞疗法的早期临床试验正在为创新性癌症治疗开辟道路。这些积极的初步结果突显了CAR-T疗法变革癌症治疗方面的潜力,为缺乏治疗选择的患者带来新希望。


References

1National Institutes of Health National Cancer Institute web site. Definition of CAR T-cell therapy – NCI Dictionary of Cancer Terms – National Cancer Institute Accessed 25Apr2022 https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/car-t-cell-

2Becker Z. Autolus readies its CAR-T Aucatzyl to go after heavy hitter competition following FDA nod. Fierce Pharma. November 11, 2024. https://www.fiercepharma.com/pharma/autolus-readies-its-aucatzyl-car-t-go-after-heavy-hitter-competition-after-landing-fda?utm_medium=email&utm_source=nl&utm_campaign=LS-NL-FiercePharma&oly_enc_id=7943F6891112F2L

3Sava J. FDA lifts holds placed 3 CAR T-cell therapy trials. Target Oncology. November 4, 2024. https://www.targetedonc.com/view/fda-lifts-clinical-holds-placed-on-3-car-t-cell-therapy-trials

4Waldron J. FDA lifts clinical hold on Gilead’s CAR-T as Arcellx sheds light on reason for patient death. Fierce Pharma. August 15, 2023. https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-lifts-clinical-hold-gileads-car-t-arcellx-sheds-light-reason-patient-death

5Molina et al. EVEREST-1: A seamless phase 1/2 study of A2B530, a carcinoembryonic antigen (CEA) logic-gated Tmod CAR T-cell therapy, in patients with solid tumors associated with CEA expression also exhibiting human leukocyte antigen (HLA)-A*02 loss of heterozygosity (LOH). ASCO Abstract. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/238331

6Nakajima et al. Updated results from first-in-human phase 1 dose-escalation trial of TAK-102, a GPC3-targeted armored CAR T cells, in patients with advanced solid tumors. ASCO Abstract. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233904

7Zhang et al. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO Abstract. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234377

8ESMO Oncology News. Two Early Studies Show Rapid Antitumour CAR-Mediated Responses, but Often of Short Duration in Patients with Recurrent Glioblastoma. https://www.esmo.org/oncology-news/two-early-studies-show-rapid-antitumour-car-mediated-responses-but-often-of-short-duration-in-patients-with-recurrent-glioblastoma

9Ibid


新闻 | 迈睿成立加拿大子公司MERIT CRO CANADA 深化北美临床研究布局
阅读文章


请介绍您的项目

联系我们,了解我们如何运用专业的知识和方法帮助您在预算内准时将产品推向市场。您的成功是我们的首要任务。

  • 发送

contactcn@meritcro.com
18957374266

订阅MERIT

     

关注公众号

© 2022 MERIT CRO, Inc. All Rights Reserved. DESIGN BY : WEETOP

浙ICP备19052162号-2 浙公网安备 33042402000447号