MERIT中国医学副总监Lin Chengyu博士与肿瘤医学事务及创新副总监Gene Kim药学博士，共同解读实体瘤CAR-T早期研究进展。

CAR-T疗法简介

美国国家癌症研究所将CAR-T细胞疗法定义为：在实验室改造患者自身T细胞使其靶向攻击癌细胞的治疗方法。该疗法首先从患者外周血中分离T细胞，随后在体外导入能特异性结合肿瘤细胞表面蛋白的特殊受体基因——嵌合抗原受体（CAR）。经扩增培养的CAR-T细胞通过静脉回输至患者体内。MERIT中国医学副总监Lin Chengyu博士与肿瘤医学事务及创新副总监Gene Kim药学博士，共同解读实体瘤CAR-T早期研究进展。

与传统小分子药物及抗体相比，CAR-T疗法虽成本高昂，但具备单次输注的优势，无需每周或每日持续给药。由于其细胞治疗的特性，CAR-T疗法需要对每位患者分别进行细胞采集、制备及回输，这给生物制药企业在生产流程、质控及生产周期等方面带来了挑战。目前，已有多个CAR-T产品在全球多个地区获批用于特定血液肿瘤的治疗，同时逾千项临床试验正探索其在不同实体瘤中的应用¹。

FDA动态与CAR-T疗法新闻

2024年11月初，FDA批准Autolus公司的CAR-T疗法 obecabtagene autoleucel（Aucatzyl）用于治疗复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。该疗法为靶向CD19的自体基因修饰T细胞免疫疗法。尽管Gilead的Tecartus与Novartis的Kymriah也同样获批用于ALL，但Aucatzyl是目前唯一无需执行FDA风险评估与减灾策略（REMS）的CAR-T产品，因此具备一定的差异化优势²。

2024年10月，FDA解除对CARsgen美国三项CAR-T临床试验（zevor-cel、satri-cel及CT071）的临床暂停令，此前这些试验因FDA在生产设置检查中发现CMC（化学、生产和质量控制）问题被叫停³。同年夏季，FDA亦解除对Gilead 一项CAR-T临床试验的暂停，该试验曾因一名患者死亡事件的中止，FDA在批准修订后的方案并同一扩大桥接治疗范围后，允许试验恢复进行⁴。

逻辑门控型CAR-T疗法

由于缺乏肿瘤特异性靶点，实体瘤CAR-T在应用中容易无法区分癌细胞与正常细胞，导致相关毒性。新型疗法A2B530采用逻辑门控策略：通过同时引入结合HLA-A*02的阻断受体避免对正常细胞的攻击，同时靶向肿瘤细胞表面的癌胚抗原（CEA）。

EVEREST-1研究（NCT05736731）为一项I/II期临床试验，旨在评估A2B530在CEA阳性肿瘤患者中的安全性及有效性。患者通过BASECAMP-1研究（NCT04981119）进行预筛，以确认存在HLA杂合性缺失（LOH），符合条件的受试者接受白细胞分离术，随后制备T细胞用于本研究。试验主要目标为确定II期推荐剂量（RP2D）并评估总缓解率。截至2024年1月29日，共有8例患者入组并接受A2B530输注，剂量递增阶段仍在进行中⁵。

装甲型CAR-T疗法在实体瘤中的应用

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）在肝细胞癌（HCC）等多种癌症中高表达。TAK-102是一种靶向GPC3的增强型（装甲型）CAR-T疗法，通过共表达IL-7和CCL19以提升CAR-T细胞的持久性，并克服肿瘤免疫抑制微环境。

这项I期剂量递增研究入组了标准治疗失败的GPC3阳性实体瘤患者。在清淋化疗后，受试者接受三个剂量水平的TAK-102输注，主要评估安全性、剂量限制毒性（DLT）、II期推荐剂量及抗肿瘤活性。共有11例患者接受治疗，其中5例达到疾病稳定，最大肿瘤缩缩率为26.4%。未观察到DLT或神经毒性，6例出现可控的细胞因子释放综合征（CRS）... 在经多线治疗的晚期HCC患者中，TAK-102显示出可控的安全性及早期抗肿瘤活性⁶。

CAR-T疗法在HCC中的进展

另一款靶向GPC3的CAR-T细胞疗法C-CAR031同样用于晚期HCC的治疗。这项首次人体、开放标签的临床试验采用剂量递增设计...截至2024年1月5日，共有24例患者在四个剂量水平接受了C-CAR031治疗...90.9%的患者出现肿瘤缩小，疾病控制率达90.9%，客观缓解率为50%...⁷

CAR-T疗法在胶质母细胞瘤（GBM）的应用进展

尽管肿瘤异质性与免疫抑制微环境给CAR-T疗法在实体瘤的应用带来挑战，GBM的CAR-T治疗在I期研究中依然展现出初步的积极信号。

CARv3-TEAM-E T细胞疗法

...该疗法通过靶向EGFRvIII并分泌抗野生型EGFR的抗体，实现双重打击...共入组3例患者...输注后即观察到影像学缓解，其中1例表现出持续的肿瘤消退...⁸

双靶点CART-EGFR-IL13Rα2疗法

...6例复发GBM患者接受了靶向EGFR/IL13Rα2的双价CAR-T治疗...所有患者均体现出肿瘤强化范围及体积的缩小...在脑脊液中检测到高水平的CAR-T细胞及细胞因子释放...⁹

结论

CAR-T细胞疗法的早期临床试验正在为创新性癌症治疗开辟道路。这些积极的初步结果突显了CAR-T疗法变革癌症治疗方面的潜力，为缺乏治疗选择的患者带来新希望。

References

¹National Institutes of Health National Cancer Institute web site. Definition of CAR T-cell therapy – NCI Dictionary of Cancer Terms – National Cancer Institute Accessed 25Apr2022 https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/car-t-cell-

²Becker Z. Autolus readies its CAR-T Aucatzyl to go after heavy hitter competition following FDA nod. Fierce Pharma. November 11, 2024. https://www.fiercepharma.com/pharma/autolus-readies-its-aucatzyl-car-t-go-after-heavy-hitter-competition-after-landing-fda?utm_medium=email&utm_source=nl&utm_campaign=LS-NL-FiercePharma&oly_enc_id=7943F6891112F2L

³Sava J. FDA lifts holds placed 3 CAR T-cell therapy trials. Target Oncology. November 4, 2024. https://www.targetedonc.com/view/fda-lifts-clinical-holds-placed-on-3-car-t-cell-therapy-trials

⁴Waldron J. FDA lifts clinical hold on Gilead’s CAR-T as Arcellx sheds light on reason for patient death. Fierce Pharma. August 15, 2023. https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-lifts-clinical-hold-gileads-car-t-arcellx-sheds-light-reason-patient-death

⁵Molina et al. EVEREST-1: A seamless phase 1/2 study of A2B530, a carcinoembryonic antigen (CEA) logic-gated Tmod CAR T-cell therapy, in patients with solid tumors associated with CEA expression also exhibiting human leukocyte antigen (HLA)-A*02 loss of heterozygosity (LOH). ASCO Abstract. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/238331

⁶Nakajima et al. Updated results from first-in-human phase 1 dose-escalation trial of TAK-102, a GPC3-targeted armored CAR T cells, in patients with advanced solid tumors. ASCO Abstract. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233904

⁷Zhang et al. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO Abstract. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234377

⁸ESMO Oncology News. Two Early Studies Show Rapid Antitumour CAR-Mediated Responses, but Often of Short Duration in Patients with Recurrent Glioblastoma. https://www.esmo.org/oncology-news/two-early-studies-show-rapid-antitumour-car-mediated-responses-but-often-of-short-duration-in-patients-with-recurrent-glioblastoma

⁹Ibid